現在のSSRIやSNRIの作用の説明にしばしば使われるのは、モノアミン仮説とか脳由来神経栄養因子 (BDNF)の話です。そのほかに次のようなものがあります。
Theory1: グルタミン酸作動性神経伝達の変化
サポートするエビデンス：
・前頭前野におけるグルタミン酸とグルタミンのレベルが低下している。
・NMDA受容体拮抗薬のケタミンを静脈内投与すると、急速かつ持続的な抗うつ効果がある。
・GABAを修飾する薬剤が抗うつ作用を持つ動物モデルに影響を与える。
・抗うつ薬はGABA作動性機能に影響を与える。
矛盾するエビデンス：
・後頭葉皮質におけるグルタミン酸のレベルが上昇している。
・ケタミンは高親和性状態のD2ドーパミン受容体に結合する。
・抗うつ薬が脳内のAMPA受容体に影響を与えるかどうかは明確ではない。
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Theory2: GABA作動性神経伝達の減少
サポートするエビデンス：
・血漿、脳脊髄液、背外側前頭前野、後頭葉皮質におけるGABAのレベルが低下している。
・GABAを修飾する薬剤がうつを持つ動物モデルに影響を与える。
・抗うつ薬はGABA作動性機能に影響を与える。
・GABA作動性神経伝達は、うつ病における不安の症状に関連している可能性がある。
・GABAニューロンの免疫反応性は前頭前野で低下している。
矛盾するエビデンス：
・うつ病におけるMRスペクトルスコピー(MRS)で前頭前野GABAレベルには差がない。
・GABAは脳のシナプスの約30％に存在するため、非特異性である可能性がある。
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Theory3: 異常な昼夜リズム
サポートするエビデンス：
・睡眠剥奪と光療法は抗うつ効果がある。
・うつ病患者の中には、気分、睡眠、体温、神経内分泌分泌物の昼夜リズムに異常がある人がいる。
・昼行性のネズミは日照時間が短くなるとうつ病になる。
矛盾するエビデンス：
・時計関連遺伝子とうつ病の関連性は一貫していない。
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Theory4: 神経ステロイド合成不全：
サポートするエビデンス：
・うつ病患者の血漿および脳内のコレステロールレベルが低い。
・DHEAはうつ病患者で抗うつ作用を有する。
矛盾するエビデンス：
・統合失調症の研究でも同様の結果が報告されている。
・神経ステロイド（神経伝達物質受容体を調節する脳内での神経活性ステロイド）は主に記憶と睡眠に影響する。
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Theory5: 内因性オピオイド機能障害：
サポートするエビデンス：
・δ-オピオイド受容体作動薬はげっ歯類で抗うつ様効果を示し、脳内のBDNFレベルを上昇させる。
・持続的な悲しみに対する大脳皮質μ-オピオイド受容体結合能力が減少する。
矛盾するエビデンス：
・オピオイドがうつ病治療に効果的であるとする初期の報告があったが、大規模な無作為化比較試験のデータは不足している。
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Theory6: モノアミン-アセチルコリンの不均衡：
サポートするエビデンス：
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンの投与により、人間にうつ気分を誘発できる。
・ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬であるメカミラミンはうつ病症状を軽減する。
矛盾するエビデンス：
・多くの抗うつ薬は抗コリン作用を有しない。
・ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬は抗うつ薬を増強する。
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Theory7: 免疫系と脳のサイトカイン介在の相互作用：
サポートするエビデンス：
・感染症や自己免疫疾患ではうつ病が一般的である。
・サイトカインへの暴露はうつ病的症状を引き起こし、主要なうつ病においてサイトカイン分泌は増加する。
・抗うつ薬は抗炎症作用を持つ。
・サイトカインは視床下部-下垂体-副腎軸とモノアミンに影響を与える。
矛盾するエビデンス：
・ほとんどの研究は相関関係に過ぎない
・サイトカイン誘導性のうつ病的症状は一時的であり、すべての研究で再現されているわけではない。
・Substance P 拮抗剤はうつ病に対して治療的な効果はない。
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Theory8: 甲状腺ホルモンの異常
サポートするエビデンス：
・うつ病患者では、トランスサイレチンのレベルが脳脊髄液中で低下する。
・甲状腺ホルモンは脳内セロトニン系を調節する。
・甲状腺機能低下症を持つ成人ラットに甲状腺ホルモンを投与すると、脳神経新生が減少する。
・うつ病における3ヨードチロニンに対する反応率は増加する。
矛盾するエビデンス：
・サイロキシン（甲状腺ホルモン T4）単独療法は効果がない
・うつ病患者の大部分では甲状腺機能低下症は現れない。
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Theory9: 特定の脳構造と回路の機能不全
サポートするエビデンス
・前頭前野の経頭蓋磁気刺激や前帯状回の深部脳刺激は気分に影響を与える。
・前頭前野や亜帯状前頭皮質のグルコース利用が低下する。
・うつ病ラットモデルでは海馬の回路動態が変化する。
矛盾するエビデンス：
・研究によって関与する脳領域が異なる。
・血流、ボリューム、グルコース利用、死後解剖法の方法論に関する結果が不一致である。
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たとえば、想像するのですが、天動説の末期、天動説に不都合な観測事実が出てくるごとに、付加的な説明を加えたり、場合分けをしたりして理論は複雑になっていった、そんな感じかなと思います。
